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陈志南院士 癌症免疫治疗2.0时代

2019-05-15 21:17暂无阅读:1758评论:0

陈志南 院士

陈志南院士在第三届中国脑胶质瘤学术大会上做了题为《癌症免疫治疗2.0时代》的学术申报。本文凭据申报编纂整顿。

生物手艺药物成长近况

生物手艺药物财富和市场

生物手艺药物市场份额

2017年全球药物发卖额TOP10

FDA和EMEA核准的抗体药物

截止到2018年12月,FDA和EMEA共核准了84个抗体新药和11个Fc抗体融合卵白。2017年和2018年核准都达到10个抗体新药。

2017年全年抗体药物发卖额已达到1650亿美元,在所有生物成品中份额跨越70%,年复合增进率达到14.4%。

今朝全球临床阶段的抗体药物跨越800个,个中90%处于临床I/II期,10%处于临床III期。

NMPA核准的抗体药物

到今朝为止,中国国度药品治理局核准了25个抗体药物。

我国抗体药物财富成长趋势和思虑

1、研发自立产权新靶点/构造/表位抗体

筛选确定Neoantigen等新靶点抗原,用于抗Neoantigen新功能、新机制抗体药物研发;

研发新免疫按捺性/激活性受体抗体药物(CD147、OX40、TIM3等)

2、增强新型抗体研发升级

革新针对现有靶点的抗体药物;

索求新构造、新功能的抗体药物;

优化抗体药物的功能活性。

3、扩大已有抗体药物适应症和应用局限

以PD-1/PD-L1为靶点的5个单抗药物在42个月内申报了26个适应症,使得药物发卖额从最初的的每年7500万美元增进到2017年的超百亿美元;

连结药物的生命周期;

斥地诊断试剂盒、成像检测试剂盒等。

4、加速增加仿制药研制

全球前六大抗体药物专利在2020年前均会到期;

2015年2月我国发布《生物雷同药研发与评价手艺指导原则(试行)》。

癌症发病率和灭亡率

全球癌症发病率和灭亡率

中国癌症发病率和灭亡率(2018)

肿瘤治疗成长进程

肿瘤治疗成长履历了三次革命,第一次革命:化疗药物(1942);第二次革命:靶向药物(2003);第三次革命:免疫治疗(2010 V1.0)(2017V2.0)。继手术、放疗、化疗之后,免疫治疗将成第四大肿瘤治疗手艺。“免疫治疗+”是将来成长趋势。

1865年,Lissaure使用亚砷溶液治疗白血病,起头肿瘤药物治疗时代;

1891年,William Coley用化脓性链球菌和黏质沙雷菌滤液治疗癌症患者;

1942年,美国Yale大学用芥子气衍生物氮芥治疗淋巴瘤,开创肿瘤化疗的先河;

1957年,Burnet提出“肿瘤免疫看管学说”:肿瘤细胞表达抗原,可激活免疫系统消灭肿瘤。

1975年,George Kohler和Cesar Milstein制备单克隆抗体的杂交瘤手艺;

1984年,Steven Rosenberg LAK结合IL-2治疗晚期恶性肿瘤的疗效,开创细胞免疫治疗先河;

1980s,Oldham提出生物回响调节理论,并将生物治疗列为肿瘤治疗的第四种模式;

2002年,Schreiber和Dunn提出“肿瘤免疫编纂学说”,雄厚了肿瘤免疫治疗;

2003年,FDA核准酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂Iressa治疗晚期非小细胞肺癌;

2010年,FDA核准DC疫苗Provenge治疗转移性前列腺癌,开创了免疫治疗V1.0时代;

2014年,PD-1抗体Keytruda和Opdivo获批用于治疗黑色素瘤;

2017年,FDA核准两款CART疗法CTL019和KTE-C19上市,将免疫治疗推进到V2.0时代。

现代肿瘤免疫治疗

抗肿瘤单抗药物

抗免疫搜检点抗体药物

T细胞免疫激活和按捺受体

免疫磨练点抗体

1、CTLA-4单抗Ipilimumab(伊匹单抗,BMS)2011年被核准用于治疗晚期黑色素瘤。

2、PD-1单抗

Pembrolizumab(帕伯利珠单抗,MSD),2014年被核准用于晚期黑色素瘤的一线治疗,2016年被核准用于一线治疗PD-L1高表达的(≥50%)晚期非小细胞肺癌(NSCLC),2017年被核准用于治疗携带一种特定基因特征的任何实体瘤。

Nivolumab(纳武单抗,BMS),2014年被核准用于晚期黑色素瘤患者,2015年被核准用于治疗晚期肾细胞癌,2016年11月被核准治疗头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)

Cemiplimab(Regeneron),2018年被核准用于皮肤鳞状细胞癌。

特瑞普利单抗(商品名:拓益,姑苏众合/君实生物),我国首个PD-1单抗药物,2018年12月17日获NMPA核准上市,用于治疗黑色素瘤。

信迪利单抗(商品名:达伯舒,信达生物),2018年12月27日NMPA核准上市,用于治疗霍奇金淋巴瘤。

3、PDL-1单抗

Atezolizumab(阿特珠单抗,Roche),2016被核准用于尿路上皮癌(膀胱癌),2016年被核准用于治疗靶向药、化疗失败的非小细胞肺癌。

Avelumab(Pfizer/Merck),2017年被核准用于治疗12岁以上青少年及成人转移性默克尔细胞癌。

Durvalumab(AstraZeneca),2017年被核准用于治疗在含铂化疗时代或之后或在含铂新辅助或辅助化疗12个月之内病情恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌。

PD-1单抗:免疫肿瘤药物回响了该类药物的快速增进和扩展的临床适应征

2017年PD-1抗体Keytruda(默沙东)用于治疗携带PD-1的任何一种实体瘤。这是美国FDA核准的首款不依据肿瘤起原,而是依据生物标记物进行区分的抗肿瘤疗法,也是抗癌史上主要的一个里程碑。

过继性T细胞治疗

肿瘤浸润淋巴细胞(Expanded TILs)

基因工程T细胞(CAR-T,TCR-T)

嵌合抗原受体润饰型T细胞(CAR-T)

星散患者外周血T细胞,经由慢病毒等载系统统或直接转导mRNA至T细胞,使之表达嵌合抗原受体(CAR),扩增后回输,杀伤靶细胞。

第二代、第三代CAR引入了共刺激分子旌旗序列(CM),以提高T细胞的细胞毒活性、增殖性与存活时间,促进细胞因子释放。

全球CAR-T临床研究情形(-2019.02)

两项CD19 CAR-T获FDA核准上市

2017年8月30日,FDA公布核准诺华CD19 CAR-T疗法Kymriah(Tisagenlecleucel)正式上市,用于治疗复发性或难治性儿童、青少年B-细胞急性淋巴细胞白血病;

FDA同时核准ACTEMRA(Tocilizumab,托珠单抗,IL-6R)用于治疗因CAR-T疗法引起的严重或危及生命的细胞因子释放综合症(CRS);

2017年10月18日,FDA核准Kite Pharma的CD19 CAR-T疗法产物YESCARTA(Axcabtagene Ciioleucel)上市,用于治疗成人大B细胞淋巴瘤。

CAR-T毒副感化

CRS:Cytokine-release syndrome 细胞因子释放综合征;

CRES:CAR-T-cell-related encephalopathy syndrome CAR-T细胞相关脑病综合征;

HLH:Haemophagocytic lymphohistiocytosis 嗜血细胞性淋巴组织细胞增多症(MAS:Macrophage-activation syndrome);

Off-target on tumor 脱靶效应。

2018年MarcoR、JuneC等揭橥在《Nature Medcine》上的一项研究

患者治疗前癌细胞(B淋巴细胞)为CD19阳性,回输CTL019初期结果精巧;

治疗过程中在血液中检测到大量CAR基因,但检测不到CAR-T细胞扩增;

回输后261天疾病复发,流式细胞术检测癌细胞90%为CD19阴性的B细胞,但基因组剖析显露癌变B细胞仍表达CD19;

研究人员发现,造成复发的癌细胞是携带CAR的“CAR-癌细胞”(即CAR-B细胞),“CAR-癌细胞”表达的CAR与自身外观的CD19连系,使CAR-T细胞无法识别,造成耐药。

CAR-T治疗新策略:通用型CAR-T

树突状细胞疫苗

Sipuleucel-T感化机制

新抗原:免疫治疗的要害靶点

跟着肿瘤细胞盘据,它们会发生突变,导致肿瘤细胞奇特的润饰或新型肽序列显现,这些新的肿瘤特异性卵白质被称为新抗原,或者为抗肿瘤的要害。

Neoantigens应用流程

肿瘤治疗性疫苗

1、传统肿瘤疫苗:EGFR vIII

2、2017年7月,Nature在统一期杂志上报道了两项基于肿瘤突变(Neoantigen,新生抗

原)的个性化治疗疫苗,在黑色素瘤患者治疗中取得成功。

Ugur Sahin团队究竟显露,接种疫苗(an RNA-based poly-neo-epitope)的13名患

者中,8人肿瘤完全消散且23个月内无复发,其余5人在肿瘤扩散后接种疫苗,2人显现肿

瘤缩小,个中1人接管PD-1辅助治疗后肿瘤完全消退;

Catherine Wu团队究竟显露,接种疫苗(a class of HLA-bound peptides)的6名黑色

素瘤患者中,4人肿瘤完全消散,且32个月内无复发,另2人在接管辅助治疗后肿瘤也完

全消散。

3、现有19项肿瘤治疗性疫苗正在开展临床研究。