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作者：Paris
衰老是一个复杂的现象，以进行性的生理功能和组织内环境稳定能力下降为特征，导致退化性疾病和死亡的发生率增加。有关衰老的学说很多，包括基因学说、细胞突变学说、自由基理论，以及神经内分泌学说等。近年来很多学者注意到免疫与衰老的关系，提出了衰老的免疫学说。一石激起千层浪，愈来愈多的研究围绕衰老与免疫展开。
近日，来自..理研综合医学中心（IMS）和庆应义塾医学院的科学家们利用单细胞RNA分析发现，超百岁人（即110岁以上的人）普遍存在细胞毒性CD4T细胞的免疫细胞过剩现象，进一步为衰老的免疫学说提供了佐证。相关文章已发表在《PNAS》杂志上。
免疫系统的许多功能随着年龄的增长而逐渐衰退，这种现象被称为免疫衰老，会导致更高的感染、癌症和自身免疫性疾病的风险。低炎症水平被认为是极高龄人群成功延缓衰老的最佳预测因子，这表明维持正常免疫系统的重要性。T细胞数量会随着年龄的增长而减少，而抗原相关的记忆T细胞数量会随着共刺激因子CD27和CD28的丢失而增加。这种趋势在巨细胞病毒血清阳性供者中更为明显。同时，转录组研究已经报道了大量的外周血中与年龄相关的基因，可以用来预测“转录年龄”。然而，大多数的研究都是针对年轻到100岁的捐献者，在超级百岁老人中循环免疫细胞仍然很大程度上未被探索。
据研究观察，长寿老人普遍具有一个共性：健康。他们一生中似乎对感染和癌症等疾病有相对较强的免疫力。研究人员不禁猜测：这一群体是否有优于常人的免疫系统呢？
为了证实自己的猜测，他们对61202个外周血单个核细胞（PBMCs）进行了单细胞转录组分析，这些细胞来自7名超级百岁老人和5名年轻对照者。结果发现，细胞毒性CD4 T细胞（CD4细胞毒性T淋巴细胞【CTLs】）的显着增加是超百岁老人的特征。此外，对2例超百岁老人的单细胞T细胞受体测序显示，CD4细胞通过大规模克隆扩增积累，其中最常见的克隆型占整个CD4细胞群体的15%-35%。在细胞毒性和转录组方面，CD4细胞表现出明显的异质性，其转录组与CD8细胞具有几乎相同的转录组。这表明，CD4细胞在保留CD4表达的同时，利用了CD8谱系的转录程序。事实上，从超百岁老人中提取的CD4细胞外刺激会产生IFN-γ(具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调控等作用)和TNF-α(重要的抗炎因子)。
PBMC的单细胞转录组分析
CD4 T细胞的主要功能，是利用各种细胞因子调节免疫反应，而不是使用细胞毒性分子直接消除靶细胞。然而，在人和小鼠的多次研究中皆提示存在具有细胞毒性特征的CD4 T细胞，即CD4 CTL。扩大的CD4 CTL在人类中的生理作用尚不清楚，但是最近的单细胞转录组研究发现，在人肝细胞癌中，肿瘤组织中渗透了CD4CTL。此外，几项研究表明，CD4 CTL能够直接杀死肿瘤细胞，并在小鼠模型中以MHCII类依赖方式根除已建立的肿瘤。重要的是，CD8 CTL能够识别几乎所有细胞中的I类MHC分子。相反，CD4 CTL识别II类MHC分子，这些分子通常存在于正常的非免疫细胞中，但存在于肿瘤细胞的子集。这表明CD4 CTL可能有助于机体对已建立的肿瘤的免疫，并可能在免疫监测中发挥重要作用，帮助识别和去除早期肿瘤细胞中异常激活II类MHC分子。
超百岁老人细胞毒性T细胞的扩增
以上研究表明，超级百岁老人的循环淋巴细胞具有独特的特征，这可能是通过维持对感染和疾病的免疫反应来实现超常寿命的必要适应。该研究再次突出了免疫系统的重要性，为健康长寿的探索开辟了新的途径，但该群体终究是凤毛麟角，研究也处于初步阶段，因此，保持良好的生活方式依然是最重要的。
参考文献:
ProfileKosuke Hashimoto, Tsukasa Kouno, Tomokatsu Ikawa, Norihito Hayatsu, Single-cell transcriptomics reveals expansion of cytotoxic CD4 T cells in supercentenarians
