八王之乱发生的重要原因是晋武帝司马炎在安排继任者人选上的重大失误。他在立皇太子和选太子妃问题上的重大失误，造成了贾南风得以干政弄权，直接导致了八王之乱的爆发。
中国古代专制主义中央集权统治运转，主要靠两个因素：第一，中央集权制度，特别是皇帝与宰相、地方长官、统兵大臣的关系。第二，拥有一个能够认真实行这一制度的统治集团，尤其重要的是，拥有一个有威望、有才干的皇帝。二者缺一不可。
西晋初年，上述两个因素基本具备。西晋刚刚统一全国，晋武帝本人有统治才干，威望也比较高，所以能把至高无上的权力牢牢握在自己的手中，保持住政局的稳定。同时，当时土广人稀，土地问题不严重；晋王朝颁布了占田法、户调式，罢免了州郡兵，赋税徭役也不十分沉重，所以整个社会生产是向前发展的。如果晋武帝死后继位的皇帝不十分愚蠢，是个中人之才，或者接受顾命的辅政大臣具有相当的威望与才干，，能够基本上控制政局，八王之乱就没有可发生的合适环境。然而继位皇帝和接受顾命的辅政大臣的情况远非如此。
晋武帝的继任者是晋惠帝司马衷。他是晋武帝杨皇后所生，上面有个同母哥哥司马轨早死，下面诸弟又都太小，所以泰始三年（267年）正月丁卯日，被立为皇太子，时年九岁，是合法的皇位继承人。然其性鲁钝，世言更谓其为白痴。不少大臣从晋王朝和封建地主阶级的利益出发而主张废掉他，比较突出的是卫瓘与和峤。晋武帝对太子本亦有所忧虑，然其恐身后皇位落于他系，加上司马衷之子司马遹幼而聪敏，似有君人之资，武帝甚爱之。他为使爱孙日后得承帝位，乃不易储。然守器非才，皇权旁落，乱源已成。
贾南风掌权八年，社会比较平静。但她没有儿子，为了将来能当太后，又开始闹事。当时的太子司马遹乃才人谢玖所生，且与贾南风一向不和。元康九年（299年），贾南风欲除太子。她找人用酒把太子灌醉，然后让太子照抄一篇事先写好要晋惠帝退位的文章。太子由于太醉，有一大半未抄完。贾皇后又亲自模拟其笔迹补完，呈送给惠帝。晋惠帝看了太子手书，要处死太子。贾皇后要惠帝马上执行，但因张华劝阻，一直争论到傍晚仍未决定。贾皇后怕拖延下去对自己不利，于是先让晋惠帝下诏废除司马遹的太子地位，囚禁于洛阳郊外金墉城。
