长孙无忌，字辅机，河南洛阳人，鲜卑贵族后裔。其先祖为北魏献文帝之兄，姓拓拔氏。在魏室功勋卓著，世袭“大人”之号。后人更姓跋氏，因为宗室之长，又更姓长孙氏。其七世祖长孙道生，官至北魏司空、封上党靖王， 以后又数代封王。其祖父为北周开府仪同二司、封平原公。 其父长孙晟为隋代著名的将领和外交家。
长孙无忌虽为贵族武将之后，家门显耀，但他却酷好读书，精博文史，又聪颖敏慧，很有谋略，人称有大器。
隋大业五年(609 年)，官至右骁卫将军的长孙晟去世。长孙无忌与母亲高氏和幼妹相依为命，饱受异母兄长孙安业等人的欺凌。后来实在无法在长安永兴坊的府邸住下去了，母子三人便走依临洮(今属甘肃)刺史、高氏之父高励。不久，高励亦病故，长孙无忌兄妹便靠舅舅高士廉抚养。大业九年(613年)，由高土廉作主，将长孙无忌的妹妹嫁给了卫尉少卿李渊的次子李世民。长孙无忌与李世民年龄相仿，他们在一起学文习武，成为了一对好朋友。
大业十三年(617 年)，时任太原留守的李湖在太原起兵南下，直逼长安。李世民率领先锋部队渡过黄河后，长孙无忌便投奔了他，被李世民用为渭北道行军点签，负责文书和传达军令。这年十一月，李渊父子进占长安。次年，李渊称帝，建国号为唐，李世民被封为秦王，长孙无忌的妹妹成为王妃，长孙无忌则成为秦王府的得力干将，随从李世民东征西讨，立下赫赫战功，官至比部郎中，封上党县公。
李世民即位后，王妃长孙氏被立为皇后。长孙无忌以力安社稷有功，先授左武侯大将军，再转吏部尚书，进封齐国公，食邑1300户。唐太宗以其功勋、外戚、故旧三者的关系，对长孙无忌极为亲宠，礼遇远殊于其他大臣，常让他出人自己的寝殿，商议机密。长孙无忌不善统兵打仗，却善谋断大事，对唐太宗忠心赤胆，在唐太宗即位初期稳定政局中发挥了重要作用。贞观元年，长孙无忌被提升为尚书右仆射，成为宰相。
长孙无忌在贞观群英中，是最不善谏诤的一位，在君臣治道议论中极少建言。他崇拜唐太宗，表现得忠心顺从。但他在大是大非面前却头脑清醒，以持重见长，并固执已见，态度坚决。贞观十一年，李世民颁诏，赐14名佐命元勋世袭州刺史，让他们子孙后代拱卫唐室。长孙无忌坚决不干，他认为，世袭刺史会给国家的长治久安带来不利。从维护唐室将来的稳固统治计，长孙无忌与房玄龄等人上疏，力陈世袭刺史的弊端:其一，一家一姓占据一州，时间一长，难免曲树私党，破坏地方吏治;其二，佐命元勋已蒙重赏，不可再裂土以赐;其三，若孩童袭职，不谙世务吏职，必然造成政无约束，为害地方，一旦触犯刑律，便自取灭亡;其四，此制一开，后世仿效，遗患无穷。唐太宗在他的一再坚持下，终于收回成命。
正因为长孙无忌有这些优点，在关键时刻，他总是被推为决策群的中心，受到唐太宗的倚重。在唐太宗晚年，皇嗣问题又成为唐室的重大难题。唐太宗的皇后长孙氏生有三子:长子承乾，已被立为太子:次子魏王李泰;幼子晋王李治。太子承乾有腿疾，少年时代也受太宗的喜爱，但随着年龄的增长，他的性情愈来愈怪诞，幸男宠，好游畋，为非作歹， 没有作为一个储君的体统。 而魏王泰素有父风， 行为检点，礼重贤士，还效古贤王邀集文士者书立说，有觊觎太子位的野心。唐太宗厌恶承乾而喜欢李泰，常有废长立幼之心。
李泰善察言观色，见承乾为父所憎，便玩弄阴谋，着意表现自己以求恩宠。李承乾见大势已去，便联络对李世民有不满情绪的汉王 李元昌和侯君集等人，图谋举兵反叛，夺取帝位。不料事泄，贞观十七年，李承乾被废为庶人。太子既废，李世民便欲立李泰为太子大臣岑文本、刘泊也表赞阿。但长孙无忌、褚遂良等却主张立李世民幼子晋王李治。李治性情温和懦弱，太宗不喜，但太宗不想让长孙无忌太没有面子，所以犹豫不决。
谁知道李泰得知舅父反对，便大肆活动，吓唬年幼的李治， 他玩弄阴谋的事暴露后，李世民大为伤感和恼火。李世民本来就是靠杀兄夺得帝位的，他不希望看到自己的儿子自相残杀，便认同了长孙无忌的意见，想通过怯懦的晋王治来保全其他儿子。
在立李治为太子后，李世民又安排对他一直忠心耿的长孙无忌来辅佐李治，以保证他百年之后李治能坐稳皇位。长孙无忌因此被任命为太子太师。但是，李世民对李治并不真心喜欢，觉得他太仁锅，只是看在长孙等人的面子上，才立了他。后来，李世民越瞧李治越不顺眼，想改立吴王李恪。李恪是隋炀帝之女杨氏所生，英武类太宗，很受太宗喜爱。但其母只是皇妃，李恪系庶子，按嫡长子继承制，他又不可能僭越李治而为皇太子。世民在征询长孙无忌意见时，长孙无忌坚决反对。李世民火了，说:“你是是觉得他不是你外甥，将来不会保全家?”长孙无忌劝谏道:“ 晋王宽厚仁爱，是守天下的贤明君主。举棋不定是要失败的，何况是立储这样的大事呢?”李世民这才打消了另立李恪的念头。
贞观二十二年(648年)，唐太宗感到自己身体不佳，开始为李治继位准备。他不惜杀掉他感到不放心的大臣和武将，以消除他死后可能出现的祸患，而把政事更多地委于长孙无忌，命他检校中书令，知尚书、门下省实际上是总领三省政务。他认为长孙无忌老成持重，对他忠心不三，是李治的拥立者，定能帮助他顺利交接皇权，辅佐李治走上统治天下的正轨。
李世民死后，李治即皇帝位，是为高宗。顾命大臣太尉，是总揽朝中大事，在李治初即位的几年，在长孙无忌的辅佐下，天下倒也波澜不惊。随后，长孙无忌卷人了一场始料不及的宫廷争斗一王后的废立之争。高宗的皇后王氏，也是关陇贵族之后，她是关陇贵族继续尊荣不衰的象征，也是唐太宗临终时长孙无忌保全的“佳妇”。但永微四年(653年)，唐高宗开始宠爱武则天。武则天是文水人，唐开国功臣武土孩之女贞观十一年被李世民召人宫中为才人， 赐号“媚娘”。 她26岁那年， 李世民病死，按惯例她削发人感业寺为尼。李世民死后两周年总日，唐高宗人感业寺进香，遇见武则天，由于他早已钟情此女，便重新召她人官，不久即封昭仪。武昭仪富于心计权谋，她觊觎王皇后那顶风冠，便不择手段地诬陷、谗毁王皇后。高宗被她迷惑，又加上王皇后没有生育，便决定废黜王皇后，另立武则天。
围绕皇后的废立，朝廷中展开了激烈的斗争。以长孙无忌、褚遂良为首的实权派认为武则天出身低微，又曾侍奉过先皇，并在后宫兴风作浪，没有统率六宫的风范，因而极力反对立武则天为后;而以中书舍人李义府、卫集卿许敬宗等受排挤的庶族官员则企图借机邀功，以打击实权派，跻身于权力中心，所以他们积极拥戴武则天。
长孙无忌德高望重， 兼具国舅和顾命大臣身份，没有他的支持，废立皇后之举难免有些棘手。李治与武昭仪便思拉拢软化长孙无忌。他们夫妇亲临太尉府第，赏赐给长孙无忌金、银、珠宝各一车， 绫锦十车，并当面授其三个儿子以朝散大夫的官衔。嗣后，武则天的生母杨氏也去长孙家求情。然而，长孙无忌礼物照收，就是不肯表态。他把唐太宗临终嘱托保全佳儿佳妇的遗言奉为神明，认为，以他的身份和地位，加上其他宰相们的支持，仁弱的李治必定会知难而退，废后风波自然会平息下来。
但他低估了李治。 这时的李治有城府很深的武昭仪在背后打气献谋，又有许敬宗等臣僚的鼓噪支持，加上另元老大臣李绩表示 “此乃皇上家事，不必预闻于外臣”，他便强硬起来。
永徽六年，唐高宗正式颁诏，册立武则天为后，并将褚遂良贬为谭州都督， 以李义府为宰相。不久，支持武则天的大臣许敬宗也被提升为宰相。长孙无忌和其他老臣被排挤到了一边。
武则天人主后宫以后，开始疯狂报复反对她做皇后的大臣，长孙无忌如不此时激流勇退，远避嫌疑，或许还可以逃过这场报复。但此时的长孙无忌吸第元老重臣的地位蒙住了双眼，已失去了他在太宗时期的明智，竟毫不退让，还自信地昂立朝中。武则天认为， 有长孙无忌在，关陇贵族集团的权势疑无法功推。被贬被流放的那些人又会毫发无损地卷土重来。因此，她把长孙无忌视为眼中钉，必欲除之而后快。
不过，要扳倒长孙无忌不是件容易的事，他身为国舅、顾命大臣、三朝元老，在唐室权力核心历四十余年，如果没有个十恶不赦的罪名是整不倒他的。武则天与她的亲信许敬宗等经过密谋，在显庆四年，他们终于鼓足勇气开始行动了。许敬宗遣人上疏，密奏监察御史李巢与长孙无忌勾结，图谋不轨。接着，许敬宗通过刑讯逼供，捏造出长孙无忌、褚遂良等串通谋反。李治先是怀疑，后来竟也相信了。他下令革去长孙无忌的官位，流放黔州。不久，武则天又派人去黔州，逼迫长孙无忌自缢，其他追随者被杀殆尽。他的子孙、亲戚也多受牵连，惨罹祸殃。
