1922年4月8日，周自齐被时任大总统徐世昌任命为署理内阁总理兼教育总长。同年6月2日至6月11日，徐世昌被逼下台后，周自齐带领内阁阁员摄行大总统职，这是中国历史上任职时间最短的总统，但在当时却避免了中国的“无政府状态”。黎元洪复职后，周当了财政整理..的挂名职务，结束了他这段鲜为人知的民国代总统的经历。此时，他对政治已心灰意冷，遂退出政界，去美国游历。
创办清华第一人
清周自齐是清华大学首创者。1908年，周自齐从美国留学回国，任职外务部。同年美国政府决定退还庚子赔款中的部分款项，用于办学校和送中国学生去美国留学。清政府在1909年6月成立了游美学务处，周自齐出任总办；他又主持筹建游美肄业馆（后改名为清华学堂），聘请教员，招收学生460人，在这里按美国标准对学生进行短期训练，然后择优送去美国留学。清华学堂于 1911年4月29日正式开学，周自齐是学堂的监督（校长）。从选定校址、购地、建校，到聘任教员，周自齐费尽心血。清华学堂于辛亥革命后改为清华学校，1928年正式更名为国立清华大学。周自齐可说是清华大学的第一任校长，对以后清华大学的赫赫盛名有开创之功。周自齐在任游美学务处总办和清华学堂监督期间，亲自主持选拔工作。他选拔留美学生的原则是“宁缺勿滥”，学生的中文要通达，身体要强壮，品行要纯正，家世要清白，还不能有破相。经过考试和精心挑选，前后共选派三批、180名留美学生。这些留美学生中很多人以后都成了国家的栋梁之才，如梅贻琦、赵元任、竺可桢、胡适等。
任职最短的总统与主持译制第一部影片等
袁世凯复辟帝制失败后，周自齐被通缉逃亡国外。逃亡回国后，受到北洋政府的继续重用。 1920年曾任职靳云鹏内阁财政总长，1921年12月6日，作为出席华盛顿会议代表高等顾问周自齐电请辞职，维护了..。1922年4月8日，被徐世昌任命为署理内阁总理兼教育总长。同年6月2日至6月11日，徐世昌被逼下台后，周自齐带领内阁阁员摄行大总统职，这是我国历史上任职时间最短的总统，但在当时却避免了中国的“无政府状态”。黎元洪复职后，周当了财政整理..的挂名职务。此时，他对政治已心灰意冷，遂退出政界，去美国游历。其间他考察了美国的电影工业，筹办孔雀电影制片公司。他邀请中国第一部电影年鉴的主编程树仁担任译制工作，译制了第一部影片《莲花女》，这是外国影片配上中文本幕的开端，对中国电影业的发展具有划时代的历史开创意义。
此外，1918年2月，他还参与创办了天津扶轮公学；1918年12月周自齐为南开大学创办认筹40万元公债票；1920年7月，改组北洋保商银行，任董事长；同年，创办中国经济讨论处，实为中国近代政府经济调查之滥觞；1921年，，投资枣庄矿区中兴矿局；周自齐对家乡《单县志》的编修极为关心，并于1922年4月捐赠大洋一千元，亲任督修，成为新中国成立以前最完备的善本；周自齐十分喜爱李簧的诗，亲自校点李簧《梅楼诗存》，并编印作跋。
