元朝末年，统治者极度残酷剥削的民众，导致群雄并起，天下大乱。而其中的陈友谅、张士诚等枭雄都是朱元璋夺取天下的敌人，但真正能让其忌惮的敌人，只有以下两位。
陈友谅是朱元璋遇到的第一个的劲敌，其实力远非朱元璋可比。起初，朱元璋非常惧怕陈友谅，一是忌惮其兵力，而是怕他跟张士诚联合。但是，刘伯温的一番话打消了朱元璋疑虑，并依其建议，屡次大败陈友谅。不过，朱元璋曾险些命丧陈友谅部下之手，幸亏其手下韩诚舍身相救，才没有壮志未酬、身先死。
陈友谅死后，朱元璋感叹：友谅既死，天下不难定也。元朝大将王保保是朱元璋遇到的另一个劲敌。王保保原名扩廓帖木儿，元朝最后的大将，曾屡次大败朱元璋的军队，后来被徐达击败。元朝被朱元璋推翻之后，王保保继续为北元效力，抵抗明朝军队的围剿。洪武五年，朱元璋决心一口气吃掉北元，于是派徐达、李文忠、冯胜率领三路15万大军北伐。
但是，朱元璋的企图被王保保识破，王保保用诱敌之计将明军逐渐引入其纵深，使得明军惨败，死伤惨重。此役之后，明朝很久没有出兵北伐，史称“自是明兵希出塞矣”。得不到的永远是最好的，朱元璋虽然忌惮王保保，却非常欣赏王保保，屡次招降不成，，赞其为“天下第一奇男子”，而且还将其与曹操相提并论。
