穆宗和世宗一样，醉心于挥霍浪费，吃喝玩乐。在这期间，大臣之间争夺首辅的权力更加激烈，穆宗在位六年，首辅先后换了三个人，先是徐阶，后是李春芳，最后是高拱，可见斗争是多么剧烈。
公元1571年末，内阁中就只有高拱和张居正两人。因为曾经这两人一起任过国子监，因而关系很好。当然起初的时候，两人合作得还可以。但是，因为这两人实力都不错，也就到了一山不容二虎的境地，不久就产生了矛盾。高拱深恨徐阶，连徐阶的几个儿子都不放过。但是张丞相却与徐阶关系十分密切，想方设法保护徐阶的几个儿子，为他们说情。这时，高拱手下的人就造谣中伤说张居正收受了徐家的贿赂。因此，两人关系日益恶化。
公元1572年五月，明穆宗病逝。穆宗第三子朱诩钧十岁当上了皇上，，他就是明神宗，穆宗遗诏命高拱张居正和高仪三位大学士为顾命大臣，共同辅佐十岁的幼主。高拱是首辅，为人十分骄横，心胸狭窄，就把张丞相当做是给自己打杂的，高仪年老有病，都不是自己的对手。因此，高拱唯我独尊，不仅管政府，还要插手内廷的人事安排。
按照明代的规矩，朝廷发布的诏令，由内阁来起草，司礼监盖印章，使内外廷互相牵制。所以，内阁和司礼监就产生了权力上的对立。明神宗接位后，按照母后的意图，授宦官头目冯保为司礼监掌印太监兼管特务机构，这就扩大了司礼监的特权。这件事，使高拱很恼火。高拱想把权力夺回来，就授意御史、言官轮番上奏，弹劾冯保。冯保也不示弱，就利用职务上的方便，在太后面前竭力诽谤高拱，说他蔑视幼主。双方斗争异常激烈，你死我活。而此时，张居正在表面上装作不偏不倚，实际上则支持冯保，和高拱对抚。
公元1573年六月十六日，明神宗在神极门召见群臣，高拱以为一定是要罢免冯保，就快步上朝。可是高拱一抬头，却见小皇帝身边站着神气活现的冯保，知道情况不妙。很快，冯保高声宜读了太后和皇帝的谕旨，历数了高拱的罪状，并撤去一切职务贬为庶民，勒令回乡闲住。
