晋阳起兵今后，李世民常年兵马倥偬，顾不上同老婆相聚。长孙氏在家里筹划家务，养育儿女，对李渊的姬妾也很恭谨，是以上下友善。
武德元年（公元618年），李渊称帝，长孙氏册为秦王妃。其时李世民功业显赫，威望很高，引起太子建成的猜忌，建成勾通齐王元吉不时设计，贪图密谋世民，兄弟间的矛盾日益尖利起来。
长孙氏竭力孝事高祖，恭顺妃嫔，同建成元吉的妻妾热情周旋，以填补兄弟妯娌间的情绪裂痕，可谓专心良吃力。当然，在她心里深处，她是赞许丈夫及早动员叛乱以夺权并自保的。是以，在玄武门叛乱这一天，李世民号召秦王府的壮士们入宫，授以兵甲，预备起事的时候，长孙氏亲自出头，积极鼓励人人奋勇作战建功，辅佐秦王奠基帝业，使将士们很受鼓舞，唐太宗这位善良、和顺的皇后，是很富有政治手腕的。
太宗即位，百废待兴，日理万机，她更是起到了贤浑家的感化。
贞观元年（627年），唐太宗因长孙皇后的哥哥功高居首，预备将其时已任吏部尚书、封齐国公的长孙无忌加封为尚书右仆射。然则，当他把这意思敷陈皇后的时候，却遭到了激烈否决。她问：“我兄长已位列公卿，职高权重，为何还要加官晋爵？”
“朕同无忌乃平民之交，又为近亲，无忌从大业年起，即辅助朕打世界，为佐命功臣，玄武门起事，他又立下首功，故进位右仆射毫不为过。”唐太宗陈述了来由。
皇后摇摇头，侃侃而言:“臣妾既蒙恩宠，寄身紫宫，全家已尊贵至极、实在不肯让兄门生侄布列朝延，执掌大权。陛下当以汉室吕氏、霍氏外戚擅政，浊乱朝纲的教训为切骨之戒。”“皇后普心，朕十分领略，但长孙无忌才学赅博，长于盘算，兼之人品高贵高声，足可鉴人，朕用的是他的才能操行，并无掺杂半点私心。”太宗注释道。
“请陛下三思！”皇后仍对峙本身的主张。
皇后平时不愿干预朝堂之事，常对朕言道：‘妇人唯治内，岂敢干涉政事？’不想今日干预朕的政事，竟如斯卖力！”唐太宗半恶作剧地嘲弄道。
究竟长孙皇后照样反对不了太宗的决意，她很焦急，立即私下命内侍召长孙无忌进宫，将皇帝的意思敷陈他，并进展他懂得本身的吃力心，向太宗辞却尚书右仆射的地位。长孙无忌是个领略人，兴奋地准许下来。
因为唐太宗的分外信任，长孙无忌被特许能够“收支卧内”，是以第二天早朝之前，他进步入太宗的寝殿，关切解说本身不想担当右仆射之职的苦处，进展太宗早朝的时候不要提出这项录用。太宗无法说服他，只得赞成。
不久之后，长孙皇后却为本身的异母哥哥长孙安业向太宗提出了额外的要求。长孙安业曾对幼时的皇后尖酸寡恩，然则长孙皇后不记前衍，每次都请太宗对安业厚加恩礼，使他一向做到监门将军的官位。
贞观元岁终，右武卫将军刘德裕等人造反，安业竟介入预谋。事发今后，唐太宗十分大怒，想杀掉长孙安业。
长孙皇后为安业吃力吃力求情，叩头流泪说道：“我兄安业犯下大罪，罪不应放，然则昔时他苛待臣妾，人所共知，若处以死刑，人们必然认为是我恃仗陛下的宠幸，有意报复于他，岂不是平白无故缠累陛下？”太宗便服从皇后的要求，将长孙安业改为“减死一等”。
