2008年年初，在世界第一位置上已经呆了三年多的费德勒罹患上了单核细胞增多症，虽然很快治愈，但还是导致当年的澳网止步于四强，连续10个大满贯进入决赛的纪录也就此终结。紧接着，法网决赛再次负于纳达尔，连自己最后的领地——温网也被纳达尔攻陷，决赛大战五盘惜败。一个月后，连续237周的世界第一的头衔也被纳达尔取代。当年，没有获得任何一个大师赛冠军，年终总决赛头一次也是职业生涯唯一一次小组赛出局，唯一的成绩只是在美网获得了一个大满贯冠军。回想起来，如果不是因为单核细胞增多症，费德勒的成就可能会更为惊人，也会拿下更多的大满贯。但考虑到还有不少球员，如曾经排名世界前十的索德林、安西奇等人都被这种病症折磨到退役，费德勒也已经算是幸运的了。
费德勒亲吻职业生涯唯一的一座火枪手杯
2009年，费德勒终于触底反弹，终于在最大苦主，法网四连冠的纳达尔提前出局的情况下，夺得了自己职业生涯唯一的一个法网冠军，圆了他自己和广大球迷的全满贯之梦。然后，温网夺冠，大满贯数量达到15个，一举打破了桑神的纪录。但此时的费德勒，似乎已经到了强驽之末，2010年，他仅仅只拿到了一个大满贯——澳网的冠军，到2011年，更是连一个大满贯冠军都没拿到，2012年虽然再次艰难拿到了温网冠军，但属于费德勒的时代似乎已经走到了尽头。从2013年到2016年，整整四年的时间，费德勒的第18个大满贯冠军迟迟无法到来，仅有的三次大满贯决赛也全部毫无悬念地输给了BIG4中正处于职业生涯巅峰、如日中天的德约科维奇。而在2016年下半年，他甚至史无前例地因伤退出了温网后的所有比赛。对于已经35岁高龄的奶牛来说，大家谈论更多的不再是他什么时候能夺得18冠，而是他何时会退役了。
