2019年10月7日，来自哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所的威廉·凯林（WilliamG.Kaelin,Jr.）与来自美国约翰霍普金斯大学医学院的格雷格·塞门扎（GreggL.Semenza）和来自牛津大学和弗朗西斯·克里克研究所的彼得·拉特克利夫（PeterJ.Ratcliffe）一同被授予2019年诺贝尔生理学或医学奖，以此来赞誉他们在懂得细胞感知和适应氧气转变机制方面的研究。他们的研究注释了人类和大多数动物细胞在分子水平上感触氧气含量的根基道理，并揭示了个中主要的旌旗机制，为贫血、心血管疾病、黄斑退行性病变以及肿瘤等多种疾病拓荒了新的临床治疗途径。
2019年10月29日，在"第二届世界顶尖科学家论坛"大旨演讲环节，威廉·凯林做了相关研究分享。36氪也依据演讲内容进行了整顿。
在演讲中，威廉·凯林提到：经由研究VHL综合症患者发现，VHL是肾癌很主要的第一步，但它不是充裕前提，会看到从最起头慢慢演进成肾囊肿，最后才酿成肿瘤；他本人正介入HIF-1相关药物研发，可治疗部门癌症和心脏病；该药物正在北京进行研发，接下来有望在中国、..、美国核准。
以下为演讲的相关内容。
（注：图片来自互联网）
我们最起头认识了希佩尔-林道病（VHL），它是每3.5万人就会影响一人，因为染色体3p25VHL抑癌基因突变失去了应有的抑癌功能而造成的。它的影响会造成一些中枢神经系统，视网膜以及肾病，还有嗜铬细胞瘤。为什么要强调肾病呢？因为肾病在蓬勃国度是一个非常大的死因。
看一下基因学研究究竟，首要是因为VHL基因突变，有VHL病的综合症患者，或者母亲或许父亲把这个基因传给了他们。要比及衍生性等位基因突变才会显现如许的情形。
我们如今看一下非遗传性肾病。VHL双方都突变了，跟遗传性的VHL照样纷歧样的，对于临床大夫来说，VHL综合症肿瘤，它的血管生成能力是非常强的。左手边是视网膜母血管细胞瘤，右边是肾癌，经由影像学看到血管生成的情形非常严重。原因是患者生成的血红细胞太多了，能够看到在血球容量计中的情形。
VHL卵白质一定在氧气感应中是施展感化的，我方才已经讲到了这些肿瘤会生成出红细胞生成素或许EPO，正常的细胞没有获得充沛的氧气，肿瘤获得了过多的氧气，会络续的增进。我们在想VHL是不是和氧气感应之间有关系呢？人人或者听到过调节基因，包罗GLUT1，是做葡萄糖摄取调节的。从其他研究者这边学到，只有在氧气足够情形下HIF才会降解，在如许的复合体中能够看到，当有氧气的时候HIF会降解，当氧气对照缺乏的时候或许VHL显现突变今后，HIF就会对照多。
VHL卵白怎么知道究竟是有氧气照样没有氧气呢？在2001年我们的团队和皮特团队敷陈我们，VHL基因编码卵白的连系是高度依靠氧气的，有氧气的时候就会显现连系VHL卵白连系。
最后我们做了一个HIF脯氨酰羟化酶回响，脯氨酰羟化酶会把HIF做一个标记，然后进行消弭。氧原子是从四周氧气过来的，能够看到它的亲和度也是非常低的。有好多基因成员，最主要是EglN1，又称PHD2，它是非常主要调节器。
我们用小鼠做实验，把EglN1进行前提性灭活，能够看到小鼠耳朵变大，血管变多，它的血细胞达到80-90%。
这是家眷性红细胞增多症和HIF之间的关系，家眷性红细胞增多症或者是遗传造成的。在这个模型中，所有EPN都是由肝脏生成的，这个其实并不让人诧异，因为哺乳动物EPO生成首要起原自肝脏。从胎儿期酿成成人今后，EPO的生产会从肝脏转移到肾脏。在这里也是有医学应用，好比至少有2000万美国人有慢性肾衰竭，200-400万美国人是有贫血症，我们问本身究竟能不克够把肝脏EPO生成，在成人今后再从新激活呢？我们在实验室敲掉了3个EglN基因，我们把最后三个EglN都消掉了，发现EPO的生产大幅增加，经由基因消弭，肝脏EPO生成从新激活了，这是有响应赔偿的机制。
EglN1是能够用药的，我提到的一些药企已经研发了响应按捺剂，我正与人一路合作，缔造了一个响应的按捺剂。这是透析前，慢性肾衰竭之前对于用口服EglN按捺剂来治疗贫血，几个月今后发现这些患者起头从新本身生成EPO了，从新起头生成本身的红细胞和血红卵白。
比来我们揭橥了在中国做的两个三期研究，的确是有一些经济好处。我去北京看了一下，这个药是在北京进行生产的，这个药是在中国第一个核准的，会在..核准，接下来本月会在美国核准。
我们经由研究VHL综合症患者发现，VHL是肾癌很主要的第一步，但它不是充裕前提。会看到从最起头慢慢演进成肾囊肿，最后才酿成肿瘤。要过多少年，甚至几十年，囊肿才会酿成肿瘤。因为在这个过程中会有其他的基因突变，会把其他基因也涉及进来。
肾癌，VHL照样很是主要吗？20年前，我们发现HIF-2的按捺是PVHL按捺肾脏肿瘤的必需充裕前提，我们要搞清楚HIF的脚色，我们做了一个对照充裕的实验。我们发现，我们引入的HIF-2α是不克够检测到的，这些细胞从新可以形成肿瘤了，若是我们把HIF去除掉，只剩下HIF-2α就没有肿瘤，我们会发现用VHL按捺HIF的确是非常主要的。这个只是对于HIF-2有特异性，我们在HIF-1中没有看到如许的结果，所以HIF-2才是真正的祸首祸首。
我们今天早上已经进修到了HIF会做各类各样的调节，20多年前好多药企起头做VEGF血管内皮生长因子按捺剂，这是个中一些药物，好新闻是已经有好多药物，坏新闻是这些药物不克完全治愈这些患者，它能够按捺一段时间，然则最后癌症照样从新长回来了。
这是第一代HIF-2α按捺剂，好多人说这个卵白质是弗成以用药的，然则KevinGardner找到了可以用药的一个靶点。在西南大学，他们对这个靶点做了一个连系，使得它不克够和ARMT以及DNA进行连系。
这是比来被默克收购一家公司，他们也研发了HIF-2α按捺剂，他们用了PT2399化合物，和先导化合物雷同的。我们在小鼠做了一个实验揭橥了这篇文章，非常愉快跟列位申报，这些已经在临床实验阶段中了。这些是列入临床实验的患者，尺度保守治疗方式以及尺度治疗方式都失败了。能够看到，有好多患者的确在临床实验中获得优点，黑箭头的患者是还在恢复患者，..星星患者是有部门或许完全对药物回应，有些患者在临床实验之前受到了好多治疗。
我们也获得VHL其他方面的支撑，这些数据并不是官方数据，在社交媒体上能够看到好多患者本身的分享，或者并没有受到过同业评审，然则你能够看到有一些患者分享本身的体验，他们对这个药物的反映是非常好的。
