第二位皇后是嘉靖帝宠爱的宫女，陈皇后死后立这位宫女为皇后，这个皇后姓张。张皇后吸取陈皇后的教训，对嘉靖帝千依百顺，也不在嘉靖帝面前争风吃醋。但最后也不得善终，嘉靖帝迷信道教，经常跟一些道士混在一起，练各种丹药。这些道士知道嘉靖帝没儿子，嘉靖帝又求子心切，抓抓住这点。这群道士就跟嘉靖皇帝说，他们有一民间宝贝，能帮嘉靖帝生个儿子。有一天这些道士就拿着一个好像刚从土里挖出来的灵芝，献给嘉靖皇帝。张皇后看到这脏兮兮的东西，就劝说嘉靖帝不要吃，以防伤到龙体，嘉靖不听，非要试试。张皇后无奈，只好先替嘉靖试吃，结果吃完后，上吐下泻，嘴发紫，差点丧命。捡回命的张皇后，，就劝说嘉靖帝不要再听信那些道士的妖言妖语，着了道士们的道了的嘉靖帝对张皇后的劝说，非常生气，一气之下废掉张皇后的皇后位置，打入冷宫，最后陈皇后在冷宫中气死。
第三位皇后死的就更惨了。这位皇后姓方，嘉靖在立方姓妃子为皇后的同时，也非常宠幸另一个曹姓妃子，也就是端妃。有一天，嘉靖帝留寝端妃那里，结果端妃宫内有一宫女联合十几个宫女密谋行刺皇上。趁皇上服下丹药睡得正沉，端妃起夜上厕所。这些宫女悄悄进入宫内，将皇上勒住。这些宫女在慌乱中把勒皇上的绳子系成了死套，没能把皇上勒死，只是把皇上勒晕过去。如厕回来的端妃，看到后，惊恐万分，忙跑出宫叫人。方皇后带领御林军，将这些宫女拿下，当即处死。由于方皇后嫉妒端妃，，想到这正是一个杀掉端妃的好机会，就诬陷端妃与这些宫女一起谋划了这场行刺。把端妃也给杀了。在床上躺了几天的嘉靖帝修养了过来，由于几天来没见到端妃，就问及，得知端妃被方皇后杀了，嘉靖气愤万分。从此，再也不去坤宁宫。有一天，晚上，坤宁宫突发大火，皇上知道后，下令，不准救火。就这样，方皇后被烧死在寝宫内。
可以看出来，嘉靖皇帝也是一位非常冷血的皇帝，这三位皇后的惨死都跟嘉靖帝有直接原因，所谓伴君如伴虎，真的一点不假。三位皇后的接连死掉，也让嘉靖帝很多年都没法立太子，直到第四位皇后为其生下一子，这个皇子即位后，也就是后来的明穆宗。
