崇祯十三年九月，明军重兵围攻李自成军，李自成被困于重庆奉节山中，部众大多出山投降明朝，部将刘宗敏等誓死拥戴李自成继续作战，受到鼓舞和感动的李自成夜间率五十骑突出重围转战河南。
这一年河南连续发生旱灾和蝗灾，饥民四起，纷纷响应李自成的农民军。李自成在河南把夺取地主豪绅的田地分给贫苦农民，，规定农民军的驻地不再征收钱粮，即“均田免粮”。这一口号符合了广大贫苦农民的愿望，民间到处传说“开了大门迎闯王，闯王来时不纳粮。”
1641年正月，农民军用炮火攻下洛阳，杀死福王常洵，把钱粮分给当地农民，当地人纷纷参军，农民军发展到百万人。11月，攻陷南阳，次年4月，攻克朱仙镇。李自成在河南大获全胜后于12月南下攻占湖北重镇襄樊，当地百姓备酒杀羊迎接闯王，江汉民众纷起响应，农民军势如破竹连克夷陵，黄州等地，明军屡战屡败，非溃即降。
1643年,李自成在襄阳建号，自称奉天倡义大元帅。计划向北京进军推翻腐朽的明王朝。李自成接受了谋臣顾君恩的策略，先夺取关中占领陕西为基地，再经山西攻取北京。
六月，李自成率军向潼关挺进，兵部尚书陕西总督孙传庭用制造装有火器的战车两万辆抵挡农民军的骑兵部队，李自成派一支军抄后路截断明军粮道。孙传庭急从小路撤军，装有火器的战车和部队从大路撤退，农民军追杀四十里，明军死伤四万多人，孙传庭逃到潼关，李自成破潼关后,孙传庭在渭南战死，农民军顺利占领西安。
1644年（崇祯十七年）正月，李自成在西安建立政权，国号大顺，年号永昌，称西安为西京。二月初,李自成率领几十万大军由韩城禹门度过黄河，入山西境内进而占领太原。大顺军在太原分两路攻取北京，李自成亲率主力北进，经居庸关夺取北京；部将刘芳亮率领另一支队伍东出固关，经保定北上与李自成会师。
三月十七日，两路大军先后到达北京城外，守城明军士气低落，四处溃散。第二天大顺军的由少年组成的“孩儿军”率先攻城，孩儿军手持短刀，砍倒杨树做云梯，守城明军丢盔弃甲，望风而逃。大顺军首先攻下彰义门，占领外城，继续进攻内城。
崇祯帝情急之下亲手杀死几个嫔妃，逼死皇后，砍伤自己的女儿，然后换上太监衣服，同太监王承恩一同出逃。走到崇文门时出不去，又来到朝阳门，向守城军士说是太监奉命出城，城上守军怀疑是奸细，开弓射击，崇祯帝又走到安定门，还是出不去，只好返回宫中，换上龙袍，敲钟以召开御前会议，此时的宫中乱成了一锅粥，朝官们都脱掉官服换上贫民衣服四处逃窜，无一人前来上朝。
崇祯帝见大势已去，同太监王承恩登上万岁山（景山）在一棵槐树下自缢而死，统治二百七十六年的明王朝就此灭亡。
