近日，《柳叶刀》旗下EBioMedicine 杂志在线揭橥了来自中国科学院生物物理研究所的研究论文“Targeting the functional interplay between endoplasmic reticulum oxidoreductin-1α and protein disulfide isomerase suppresses the progression of cervical cancer”。该研究发现了负责内质网卵白质氧化折叠的首要通路在宫颈癌发生中起主要感化，损坏该通路得以有效按捺宫颈癌进展。
宫颈癌是一种在女性中发病率和灭亡率均位居前列的恶性肿瘤。尽管宫颈癌疫苗已经在预防宫颈癌方面起主要感化，但今朝的治疗手段仍首要为手术、放疗和化疗。这些手段的风险和副感化较大，病人生存质量也有待提高。是以立异治疗手段、索求有效靶标成为亟待解决的问题。癌细胞有兴旺的生命运动和失控的生长势头，其卵白质的合成和加工也非常活跃。很多细胞因子和膜受体分子都富含二硫键，需要经由排泄途径经由氧化折叠。在细胞内质网中，卵白质氧化折叠的首要通路由巯基氧化酶Ero1α和卵白质二硫键异构酶PDI组成。PDI负责催化底物卵白中二硫键的形成，而Ero1α则负责为PDI 供应上游氧化力，这一过程消费O2，同时发生H2O2。
该研究首先经由检测临床样本及组织芯片中Ero1α的卵白表达，发现Ero1α在宫颈癌中显着上调，其表达量与宫颈癌的恶性水平呈正相关，与病人预后呈负相关。在宫颈癌细胞系HeLa中将ERO1A基因敲除后，癌细胞的生长速度显着减慢，迁徙和侵袭能力下降，在小鼠皮下成瘤的能力也显着削弱，这一现象可经由H2O2-相关的上皮间充质转化(EMT)机制实现。随后，经由定点突变、活力测定以及卵白互作等实验，研究者发现Ero1α与其粗俗的同伴卵白PDI互相感化的要害位点为Ero1α的101位缬氨酸残基(Val101)，该位点特异地识别PDI的催化构造域。突变该位点之后，Ero1α-PDI互相感化被损坏、两者复合物削减、Ero1α的氧化酶活力下降。表达Ero1αVal101突变体的HeLa细胞也呈现生长减缓、迁徙和侵袭能力下降以及小鼠皮下成瘤能力降低的表型。
该研究首次将卵白质氧化折叠与宫颈癌关联起来，并揭示了其分子机制。鉴于Ero1α和PDI在很多癌症中均高表达，该工作从概念上证实斥地靶向Ero1α-PDI互作界面的药物有望作为按捺肿瘤生长和癌症发生的新策略。
中科院院士王志珍课题组副研究员王磊为论文的通信作者，博士生张旖旎为论文的第一作者。该研究获得生物物理所研究员卫涛涛以及温州医科大学第一从属病院传授吕斌的支撑，并受到国度重点研发规划、国度天然科学基金以及中科院青年立异促进会等的帮助。
图示：损坏Ero1α-PDI的互相感化按捺宫颈癌进展
