从12月23日到正月13日，激烈的战斗进行了整整20 天，这时明军乘机从荆襄北上，偷袭了李自成在临颍的粮食和军辐基地，鉴于开封城防坚固，多次强攻未能奏效，短期难以攻克，以及临颍被袭之故，李自成便决定于正月15日再次主动解围而去，挥军南下，取得襄城大捷。
襄城大捷后，李自成联合罗汝才等部组成百万大军，于1642年5月怀着势在必克的决心，第三次围击开封。
农历五月初二，李自成百万大军列营数十座合围开封，中军大营设在城西20里的阎李寨，这时正是麦收季节，李自成扎营后，第一道命令是发动全军帮助城郊农民抢收小麦，不让明军夺得颗粒。致使城内“旧藏告尽，新麦无留”，陷敌于粮草全无之困境。
开封的得失取舍，关系着明朝政府和李自成义军在中州成败的大势。双方的战略目的能否达到，，决定于增援与反增援的斗争，所以这次围攻开封，李自成采取了“长围久困，围城打援”“以围为主，以攻为辅”的方针，把主力放在消灭敌人的援军上。
6月，督师丁启睿。保定总督杨文岳、总兵左良玉等纠集明军40万增援开封。大军扎营于朱仙镇东侧水坡集，观望形势，为了消灭敌人有生力量，李自成作了周密布置，率全部精锐，“抢占了高埠上流的有利地形，断上流之水，割在野之麦，使奔疲远来的官兵水食俱绝”，又以游骑日夜骚扰敌营，迫使明军拾麦穗，采野菜过日子，日夜不得安宁。李自成又命令在朱仙镇南七八十里处挖东西长100多里的深道和退路；再派一小分队伪装左良玉部，与城内守敌接上关系，言称：“我兵已围困贼于朱仙镇，擒在旦夕，大兵势众，汴兵不可出城，防守为急。”开封守敌信以为真，非常高兴，等待解围，这样义军防止了腹背受敌的危险。
7月初，李自成率军向驻水坡的援军发起总攻。战斗打响后，，左良玉不战先逃，跑到距朱仙镇西南80里处，被李自成所控的壕沟断了逃路，士兵只好下马爬沟。这时，义军喊杀声震天，以排山倒海之势从后边杀来。明军大乱，争相逃命，左良玉险被生擒活捉，窜逃襄阳。杨文岳疾奔归德(今河南商丘市)。丁启睿听说左良玉溃逃，也惶惶然南窜，连皇帝赐给他的敕书，官印、宝剑也在路上丢光了。水波大捷消灭了河南明军主力，决定了开封战役的结局。
