建安二十四年（219年），镇守荆州的名将关羽北伐曹魏，水淹七军、擒于禁、斩庞德、威震华夏。东吴孙权怕刘备势力威胁到自己，于是派遣吕蒙偷袭荆州（主要是南郡、公安）。关羽功败垂成，兵败身亡，关羽失荆州，刘备几乎失去了半壁江山，使得刘备元气大伤，可以这么说，荆州和关羽的失去，对益州地区的稳定造成了不小的冲击。导致后来的蜀汉又缺乏统一天下的一个条件。
220年，曹丕篡汉称帝，国号“魏”，史称曹魏。刘备的群臣听到汉献帝被废的消息后，纷纷劝说已成为汉中王的刘备登基为帝，但是刘备起初不答应。曹丕的帝位是汉献帝刘协禅让，类似于上古时期的尧舜禹的禅让情况。当然，汉献帝的禅让，可谓逼不得已。但是，名正则言顺，曹丕的魏国已经获得了形式上的认可。在此背景下，刘备如果不称帝的话，显然在和曹丕的较量中会陷入到地位不对等的境地。由此，诸葛亮等人看到这一点，必须要让刘备在形式上和曹丕平起平坐。诸葛亮劝刘备称帝，也是在给孙权一定的压力。而孙权一旦称帝，自然就和曹魏撕破了脸，孙刘联盟也就更稳固了。诸葛亮用耿纯游说汉光武帝刘秀登基的故事劝刘备，于刘备才勉强接受。公元221年，刘备于成都称帝，国号“汉”，年号“章武”。在刘备登基称帝后，诸葛亮成为蜀汉的第一任丞相。
刘备为夺回荆州，为关羽报仇，公元221年7月，刘备亲率蜀汉军队数万人，对吴国发动了大规模的战争。当时，两国的国界已西移到巫山附近，长江三峡成为两国之间的主要通道。刘备派遣将军吴班、冯习、张南率领约三万人（后期有沙摩柯等五奚蛮夷加入，总兵力应达到五万）为先头部队，夺取峡口，攻入吴境，在巫地（今湖北巴东）击破吴军李异、刘阿部，占领秭归。为了防范曹魏乘机袭击，刘备派镇北将军黄权驻扎在长江北岸，又派侍中马良到武陵活动，争取当地部族首领沙摩柯起兵协同蜀汉大军作战。
