十五世纪金帐汗国瓦解，白帐汗国取而代之，占据着西伯利亚以及哈萨克草原大片土地。十五世纪末，十六世纪初，白帐汗国的昔班尼汗率领部分族人南下，推翻了帖木儿王朝，建立了著名的“布哈拉汗国”。
乌兹别克人不断将河中地区操突厥语的各个民族纳入统治之下，同时在被征服民族的影响下，逐渐放弃游牧生活，转向农业定居，经过长时间的融合，最终形成了乌兹别克民族。
民族的形成是一个漫长的过程，史料记载18世纪时河中地区散落着近百个乌兹别克部落。中国与乌兹别克人交往的历史非常悠久，只不过通常以地名称呼其为“安集延人”、“撒马尔罕人”、“布哈拉人”和“浩罕人”等。
中亚是“丝绸之路”的必经之地，乌兹别克先民很早就赶着骆驼和骡马穿梭于新疆各地。清朝中期，乾隆皇帝统一天山南北，与中亚的浩罕国、布哈拉汗国确立外交关系后，乌兹别克商人开始大量定居新疆。
他们以喀什为中转站，经营丝绸、茶叶、皮革、大黄等土特产。居住在莎车地区的乌兹别克人以手工业为主，他们制作的小花帽、床单、枕头等纺织品驰名中外。北疆的乌兹别克人主要以畜牧业为主，他们与哈萨克人是同一个王朝分裂出来的两个民族，因此经常得到哈萨克人的帮助与支援，时至今日这两个民族的关系仍亲如手足。
俄国侵入中亚后掀起了乌兹别克人进入中国的第二次..。浩罕国被俄国灭亡后，万余名安集延军人进入新疆，投奔阿古柏的“哲德沙尔国”，并成为其统治的核心力量。十月革命后，中亚的乌兹别克人为躲避战火又陆陆续续进入新疆。
近代以来，乌兹别克人长期遭受俄国和英国势力的剥削与压迫，他们始终坚持同新疆各族百姓一起进行反帝反封建斗争。所以在1934年，新疆召开第二次民众大会时，为乌兹别克人做了正式的民族认定，国内为“乌孜别克”，国外为“乌兹别克”。
