葡萄牙人遭受袭击的消息传到刚上任的印度总督阿尔布克尔克耳中，此时他在印度的征服事业正春风得意。听到消息，他立即大整军备，要为葡萄牙人复仇。1511年，他率领18艘舰船开赴马六甲。对于印度人、缅甸人和爪哇人等，他好言抚慰，保证不侵犯他们的商业利益;对于..商人则予以沉重打击。分化瓦解的伎俩使得葡萄牙人最终攻克了统治马六甲城。
葡萄牙人为了巩固对马六甲的统治在东南方的海滨建立了一个坚固要塞。这个要塞三面环河，一面朝海，地势险要。墙厚2.44米，当时的大炮也轰不开，上面还有7个炮台。要塞里面有总督府、教堂、礼堂和医院，成为葡萄牙帝国在东方仅次于果阿的统治中心。这里的驻军不多，一般约300人，但却能够抵御上万敌人的进攻。
马六甲圣地亚哥城堡遗址
占领了马六甲等于掌握了摇钱树。从1513年起，葡萄牙人转运的香料开始主宰欧洲市场，每年经葡萄牙人直接转运的丁香就达30多吨，肉豆蔻达10吨。葡萄牙人不仅由此控制了香料贸易，而且通过控制这里实质上控制了整个马六甲海峡，他们强迫进出海峡的船只必须到马六甲贸易，并派军舰日夜巡航，向商船征税。对于不从者，没收货物，甚至强迫船员为奴。在1544年以前，马六甲港口的税收每年达1.2-1.5万杜卡特，自1547年起，税收提高到每年2.75万杜卡特，到1600年甚至高达8万杜卡特。
控制了马六甲，葡萄牙人实质上打通了远东航路，，把传统的..-印度海上贸易网与西太平洋贸易网连接起来。闯进太平洋水域的葡萄牙人迫不及待地完成他们梦寐以求的两个目标，第一个是找到香料群岛，从源头上垄断香料贸易;第二个就是要同马可·波罗描绘的富庶的中国开展贸易。在马六甲被攻破之时，作为与中国有朝贡关系的王国，马六甲曾向大明政府求援，由于路途遥远，当使者来到中国时，马六甲已经被攻占。明政府收到求援也并未派兵为其复国。根据《明史·满剌加传》记载，嘉靖元年，明政府发布一条毫无意义的敕令:"敕责佛郎机，令还其(满剌加)故土。"马六甲落入葡萄牙手中后，中国南方的海上门户洞开，失去了屏障。新旧两大帝国的碰撞始于此。
