太平洋战争爆发对中航是一次严峻考验。
日军于1941年12月8日进攻香港。中航公司的飞机多数被炸毁，，只抢救出3架飞机，以及部分人员和零备件。
在抗战的艰苦条件下，中航一直坚持运营，支援盟国保卫缅甸的战役。在滇缅公路完全被切断后，它又积极投入把物资从印度运到中国的驼峰空运，成为驼峰空运的重要力量。
从1942年7月1日起，中航每天至少飞越一次驼峰。在1942年下半年平均每月飞150个来回。
中国抗日战争期间，中航公司以少量飞机开辟驼峰航线并坚持运营，从1942年4月到1945年9月期间，飞越驼峰8万次以上，载运了50000吨货物到中国，运出将近25000吨货物。中航公司作为驼峰空运的重要力量，往返于印中两国运送物资和人员，为中国抗战作出了重要贡献。
40年代末期，国共内战接近尾声，1949年..，..退守..。之后后发生两航起义，中航连同中央航空公司一夜之间瓦解。而在"两航起义"中起义的一批前中航员工，组成了中国民航的第一代骨干。
