董卓对吕布十分爱信，二人曾经誓为父子，狼狈为奸，一齐做了不少的坏事。然而在听了王允的挑唆之后，轻狡反复的吕布立时有了异心。《三国志·董卓传》这样描写当时的情景：董卓进了朝门，李肃率人上前阻拦，董卓惊呼“布何在？”（吕布快来）。吕布答“有诏”，便亲自下手诛杀了董卓。主簿田景前趋卓尸，吕布又亲手将其杀死，共杀三人，众莫敢动。吕布随即调动人马，杀尽了董卓的三族，其中也包括董卓那九十岁的老娘。
吕布于初平三年（公元192年）四月二十三日手刃董卓，六月初一，即撇下王允，带着董卓的人头，逃出长安，败走关东。吕布先投靠袁术，但因袁术不满他自恃有功而十分骄恣、恣兵抄掠，所以被拒绝，于是吕布改投袁绍。在袁绍处，与其联手在常山会战张燕，黑山军有一万多精兵、几千骑兵。吕布经常骑着能够腾跃城墙、飞跨壕沟、名叫赤兔的良马，与手下猛将成廉、魏越等几十个人骑马冲击张燕的军阵，有时一天去三四次，每次都砍了黑山军的首级回来。连续作战十多天，终于打败了张燕的军队。
吕布仗恃自己的战功，再次向袁绍要求增加军队，袁绍不答应，而吕布手下的将士也时时抢劫、掠夺，袁绍开始疑恨他。吕布感觉不安，就请求回洛阳。袁绍同意他的要求，以天子名义任命吕布领司隶校尉，派甲士送吕布而暗中要除掉他。吕布怀疑袁绍打自己的主意，逃到河内，与张杨联合。
兴平元年（193年），他与陈宫合谋，袭夺曹操的兖州。曹操回师，击破吕军。吕布只得带着他的残兵败将去投徐州。徐州刘备见他穷蹙来归，于心不忍，于是将他权且收留。不想没过多久，他便趁刘备出兵讨伐袁术之机袭夺了刘备的徐州。
当时占据淮南的袁术，给他送米二十万斛，约他一起夹击刘备。吕布收下粮米，却又以辕门射戟逼退了袁术的三万大军。既然如此，他就该好好地拉拢刘备。可是没过多久，他却又逼得刘备投奔了曹操。袁术这时仍想和他搞好关系，派专使前来给儿子提亲。答应不答应还在两可，吕布却竟然愚蠢地把袁术的使者打入囚车，送往了许都。曹操一见，当然立刻把袁使枭首，断绝了他和袁术日后合作的可能。
