1856年9月，东王杨秀清在睡梦中被北王韦昌辉杀害，此为震惊中外的“天京事变”。杨秀清死后，韦昌辉趁机屠杀东王余党，将事变扩大化，违背了之前与石达开的约定，“只杀东王一人及兄弟仨”。眼看局势混乱，石达开从洪山大本营回到天京，当面斥责韦昌辉滥杀无辜，说他背弃了之前的协议。此时，韦昌辉处境相当被动，既没有天王公开诏令，又得不到战友理解，他只能孤注一掷，准备解决石达开。谁知石达开消息灵通，当晚就缒城出逃；韦昌辉派遣秦日纲前去追击，但没追上，转而攻击清军。
韦昌辉见石达开已经出逃，于是便一不做二不休，将翼王府上下几千余人全部屠戮，而后攻击天王府。闻之翼王府遭血洗，石达开在安庆起兵“靖难”，要求洪秀全交出韦昌辉人头，否则大军东征天京，攻灭之。无奈，洪秀全只得号召全体军民与韦昌辉交战，并将其捉拿归案。为了平息石达开怨气，洪秀全将韦昌辉大卸八块，首级送石达开，尸体则悬挂城门，以警告众人。
从血洗东王府到诛杀韦昌辉，“天京事变”历时两个多月，东殿、北殿、燕殿将士两万余人倒在血泊之中，成为权力斗争的牺牲品。由于石达开在此次事变中显得相当“无辜”，且平时战功显赫，因而他成为天国新的希望，“合朝同举提理政务”，石达开在全体军民的拥戴下，回到天京辅政。不过，洪秀全此时已经不再相信任何异姓诸侯王，他时刻提防石达开。此外，洪秀全加封两位平日只会游手好闲，吃喝玩乐的兄长洪仁发、洪仁达为安王、福王。名义上让他俩协助翼王石达开治理国政，实则是想制约石达开，防止他成为杨秀清第二。
翼王石达开在“天京事变”中也牺牲很多，翼王府几千条人命就是最有力证明。对此，洪秀全心知肚明。此外，石达开平日不信..，不巴结杨秀清，为人也算是光明磊落。可以说，石达开是为良好的辅政大臣，可以给洪氏江山带来复兴之希望。那么，为何洪秀全还是不放心他呢？为何还要处处提防，甚至是排挤何和打击呢？其中之原因很多，但有一点相当关键，即是石达开强烈要求诛杀秦日纲和陈承瑢两位洪秀全铁哥们，这让洪秀全很是不爽。
