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Molecular Psychiatry 杨锋团队精神分裂症领域重要研究成果

2019-10-13 04:37暂无阅读:1865评论:0

精神盘据症是一组病因未明的重性神经精神障碍,临床示意为感知觉、脑筋、感情和行为等多方面的障碍以及精神运动与情况不协调。人群发病率为1%,估量高达80-85%的病人与遗传有关。近十年来,精神盘据症相关基因的研究取得了空前未有的进展,但个别精神盘据症易感基因在人群中的进献却微乎其微,部门原因是因为脑内的旌旗转导收集的个别差别性和大脑复杂的分子互相感化所致。KCNH2钾通道是介入神经保持点运动的浩瀚离子通道之一,该钾通道有助于掌握细胞兴奋性。已知人类特有的一种钾通道变异体--KCNH2-3.1通道卵白在人脑中的表达增加,与认知功能障碍和精神盘据症有关,也与抗神经病药物的感化机理有关。然则,对KCNH2-3.1水平升高是若何导致人脑的相关神经收集保持缺陷的病理机制知之甚少。

近期美国约翰霍普金斯大学Lieber脑研究所杨锋课题组应用人源性KCNH2-3.1转基因小鼠模型,埋置电极于脑内的无线脑电记录手艺、体外离体脑切片全细胞膜片钳记录手艺和脑内立体定向打针手艺,在国际上首次揭示了KCNH2-3.1在生长发育过程中是若何影响和改变认知功能和精神盘据症相关的两个主要的脑构造--海马体与前额叶皮层的神经收集保持,说明了KCNH2-3.1水平升高导致工作记忆伤害相关的分子病理学的致病机制。这个工作揭橥在近期出书的《天然》杂志子刊《分子神经病学》杂志上。

他们发现KCNH2-3.1钾通道卵白过量表达可以特异性地导致转基因小鼠海马体与大脑前额叶皮层之间的神经收集旌旗传递和构造保持发生延迟性损坏,引起海马体与前额叶皮质之间的神经传递功能失调。应用功能性人脑核磁共振,杨锋课题组发现携带精神盘据症相关风险基因KCNH2-3.1的健康受试者也有必然水平的工作记忆缺失,并陪伴海马体与大脑前额叶皮层之间耦合旌旗的下降,与人源性KCNH2-3.1转基因小鼠模型获得的数据一致,证实钾通道变异体--KCNH2-3.1通道卵白在脑中的表达增加,引起海马体与大脑前额叶皮层之间的神经收集旌旗传递发生障碍,导致认知功能障碍。经由RNA-seq数据剖析,发现与补系统统有关的三个基因--SERPING1,CFH和CD74、尤其是脑内小胶质细胞合成和排泄的CFH在大脑前额叶皮质中表达削减,导致脑内补体激活,损害海马体-前额叶皮层神经收集保持。增加CFH基因表达可以拯救KCNH2-3.1诱导受损的神经收集保持。这些数据揭示了一个以前未被确认的钾通道变异体在脑内补体激活介导中的感化,导致选择性的与认知损害相关的脑内神经收集缺陷,而认知缺失不是该钾通道变异体自己引起的非常神经元放电所致。该研究工尴尬KCNH2-3.1表达增加的精神盘据症患者个别化药物治疗有临床指导意义,进一步扩展了人们对精神盘据症发病机制的熟悉。