明朝洪武年间，在西北新疆哈密等地区设置卫所制度对当地进行羁縻管理。哈密归属明朝。但是随着西北吐鲁番的逐渐强盛，新疆哈密地区被吐鲁番逐渐控制，到嘉靖初年，哈密彻底被吐鲁番吞并。明朝在西北的诸卫全部丧失，明军退守嘉峪关。
明朝初年在西南地区设置土司和宣慰司管理地方事务。土司就是任命当地土官进行统治，也就相当于羁縻制度。西南地区少数民族众多，利益复杂，经常发生土司叛乱。中央政府对西南地区难以直接管理，使得西南地区的一些领土被周边少数国家占领。比如现在的越南，缅甸，不丹和锡金在当时属于明朝的领土，但是由于管理不善，这些领土要么被周边国家吞并，要么自己独立出去。明朝永乐时期，明军占领了越南，设郡县、置交趾承宣布政使司，进行了直接统治，即"安南属明时期"。但是在明成祖死后数年，黎利发动蓝山起义将明军驱逐出越南。但承诺维持与明朝的宗藩关系之后，恢复了独立，建立了后黎朝。从此中国再也没直接管辖过安南地区了。
明朝虽然号称不赔款不割地，但是周边大量的领土还是丧失了。这些领土的丧失与明朝实行的羁縻制度有很大的关系。明朝对少数民族地区管理不善，导致明朝边患一直存在，到明朝末年，中央政府真正管辖的地区只剩下两京十三省。
