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导读：胰高血糖素样肽-1受体感动剂（GLP-1RA）在有效掌握血糖的同时，可以显着降低低血糖发生风险以及带来体重减轻、心血管事件风险降低的获益，近年来受到了普遍存眷。但在存眷其可以带来精巧获益的同时，或者带来的不良回响同样不克轻忽，一项针对LEADER研究的事后剖析研究显露，此类药品中的一员——利拉鲁肽，似乎与急性胆囊/胆道相关疾病风险增加有关。
LEADER研究简介
LEADER研究为在32个国度410个所在进行的随机、双盲、抚慰剂对照研究。介入者为T2DM患者且伴有心血管（CV）疾病高风险（岁数≥50岁伴有既往CV疾病或慢性肾病病史；或岁数≥60岁，伴有心血管危险身分的数量≥1个）。
研究人员将介入者随机分为2组，个中1组赐与利拉鲁肽1.8mg/d，s.c.（或最大耐受剂量0.6-1.8mg）作为治疗组，此外1组赐与抚慰剂，治疗期为3.5-5年。首要研究究竟为首次发生CV灭亡、非致死性心肌梗死（包罗无症状型心肌梗死）、非致死性卒中。
在LRADER研究中，与抚慰剂组比拟，治疗组可显著降低介入者首要CV事件风险（CV灭亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）、CV灭亡和全因灭亡风险，而且在HbA1c水平、收缩压和体重降低方面，治疗组更为显著。但在不良回响方面，急性胆结石的发生率治疗组要高于抚慰剂组（3.1% vs 1.9%，P＜0.001），此外，急性胆囊炎发生率方面，治疗组为0.8%，抚慰剂组为0.4%，本项研究是对LEADER研究的事后剖析。
LEADER研究事后剖析
凭据严重水平分歧，研究人员将LEADER研究中发生的急性胆囊/胆道疾病事件分成了四类，离别为纯真性胆囊结石、复杂性胆囊结石、有/无胆囊结石的胆囊炎以及胆道梗阻（分类尺度见表1）。研究人员对上述疾病在治疗组和抚慰剂组中的风险差别进行了探究，而且对照了这些患者临床特征的差别性。此外，研究人员还发现，在利拉鲁肽的使用过程中，胆囊/胆道相关事件风险与体重下降之间似乎存在某种关系。
表1 疾病分类及尺度
研究究竟
1.不良回响风险
研究共涉及9340名介入者，个中治疗组纳入4668名介入者，抚慰剂组纳入4672名介入者，中位随访时间为3.8年。
总体来看，治疗组急性胆囊/胆道疾病事件发生风险是抚慰剂组的1.6倍（HR 1.6，95%CI 1.23-2.09；P＜0.001，图1A），具体发病人数离别为：治疗组141人，抚慰剂组88人，共计229人。个中纯真性胆囊结石发生风险，治疗组显着更高（HR 3.19，95%CI 1.17-8.70，P=0.024）。
注：A所有胆囊/胆道相关事件，B纯真性胆囊结石事件，C复杂性胆囊结石事件，D有/无胆囊结石的胆囊炎事件，E胆道梗阻事件
图1 疾病风险
治疗组患有纯真胆囊结石（n=16 vs n=5）、复杂性胆囊结石（n=52 vs n=40）、胆囊炎（n=51 vs n=33）、胆道梗阻（n=25 vs n=16，表2）的数量更多。
总体来看，与抚慰剂组比拟，治疗组行胆囊切除术的介入者人数更多（n=81 vs n=52，HR 1.56，95%CI 1.10-2.20，P=0.013）。然则，在研究时代发生胆囊/胆道相关疾病的介入者中，治疗组和抚慰剂组介入者中行胆囊切除术的比例相似（57% vs 59%）。
表2 研究究竟
2.基线特征区别
研究人员发现，上述229名患者的基线特征大略相似，而且与总体介入者的特征相当。治疗组中患有胆囊炎病史的介入者数量少于抚慰剂组，不外响应人数较少（n=4 vs n=11）。
表3 介入者基线特征
3.体重转变与不良回响
在体重降低方面，治疗组和抚慰剂组中发生胆囊/胆道疾病的介入者离别为-5.3kg和-3.3kg，比拟未发生以上疾病的介入者显着降低更多（治疗组：-3.0kg，抚慰剂组：-0.6kg，见表3）。此外研究还发现，在试验时代体重每下降1kg，胆囊/胆道相关事件发生风险增加约4%。
研究局限
研究人员指出本项研究存在必然的局限性：首先，本项研究是对LEADER试验究竟的事后剖析，但LEADER研究并非专门用于评估利拉鲁肽与胆囊/胆道相关事件风险；其次，在研究时代发生胆囊/胆道相关疾病的介入者中，行胆囊切除术的比例，治疗组和抚慰剂组相似（57% vs 59%），考虑到患者之间或者存在的潜在差别性，研究究竟应郑重解读；第三，研究中进行的多重对照或者会增加假阳性究竟的概率；第四，LEADER研究是在伴有CV疾病高风险的T2DM人群中进行的，是以，对于更普遍的T2DM人群来说，本项研究究竟或者存在局限。
本文小结
这是一项对LEADER试验究竟的事后剖析。究竟表明，在T2DM且伴有CV高风险的人群中，与抚慰剂比拟，利拉鲁肽的使用与急性胆囊/胆道相关疾病的风险增加有关。而且，在试验时代体重每下降1kg，急性胆囊/胆道相关事件的发生风险增加约4%。不外，研究人员指出因为研究的局限性，对于本项研究究竟的解读应持郑重立场。利拉鲁肽导致以上疾病风险增加的机制尚未完全探明，将来需要进行进一步的研究。
医脉通编译整顿自：Michael A. Nauck, Marie Louise Muus Ghorbani, et al. Effects of Liraglutide Compared With Placebo on Events of Acute Gallbladder or Biliary Disease in Patients With Type 2 Diabetes at High Risk for Cardiovascular Events in the LEADER Randomized Trial. Diabetes Care.2019 Oct. 42(10): 1912-1920. https://doi.org/10.2337/dc19-0415.
