王保保护着元朝新帝逃回蒙古草原，为了匡复元朝的大业，他数次击退明朝的进攻并伺机反攻。明朝将王保保视为心腹大患，认为“王保保狡猾狙诈，使其在，终必为寇，不如取之，永清沙漠”。为了永绝后患，朱元璋派徐达与王保保在蒙古草原上展开了殊死决战。
王保保面对大军压境的明朝部队沉着应战，先是用诱敌之计将明军逐渐引入其纵深，然后佯装败逃，率领小部队且战且退，将明军队引入以逸待劳的蒙古主力之中，并于漠北成功伏击，倾巢而出的明军在此役中死伤殆尽，主将徐达只能狼狈逃回中原，元朝的命脉得以保住，此役是王保保生涯最辉煌战绩，也是明朝初年最惨痛的失利。
随着王保保杀退明朝军队，朱元璋再也无力北伐，不过王保保也回天乏术，难以对明朝发动全面攻击。明太祖朱元璋对王保保十分重视，他曾问手下“天下奇男子谁也？”，部下回答“常遇春将不过万人，横行无敌，，真奇男子”，朱元璋大笑“遇春虽人杰，吾得而臣之。吾不能臣王保保，其人奇男子也。”
