1928年，李济深出任国民革命军总参谋长，并致力于调停蒋桂矛盾。但因为蒋桂关系的恶化，蒋介石以李济深伙同李宗仁、白崇禧“分头发难，谋反党国”的罪名，将他软禁于南京汤山，剥夺军政大权，并“永远开除党籍”。
“九·一八”事变后，迫于舆论压力，蒋介石释放李济深，并恢复其..党籍。1932年“一·二八”事变爆发，时任国民政府军事..办公厅主任的李济深，曾应前线抗敌的第十九路军要求，建议国民政府调在关外进行抗日的东北义勇军赴淞沪前线作战，军事..通过了，可蒋介石没有同意。
1932年5月，李济深被任命为鄂豫皖“剿匪”副总司令，坐镇蚌埠，他委派黄埔进步学生刘广、秦湘溥、曾致祖三人为上校参议，并委派他们外出视察工作，蒋介石深为提防，他们三人在武汉时，蒋介石组织“蓝衣社”武汉小组将他们秘密逮捕并杀害。李济深获悉后，写下长信痛骂蒋介石，并愤然与蒋绝交，然后辞职不干。1933年10月，蒋介石再一次将李济深“永远开除党籍”。
1933年11月20日，李济深、陈铭枢、蒋光鼐、蔡廷锴等人以..第十九路军为主力，在福建福州发动的抗日反蒋事件。成立了“中华..人民革命政府”，李济深被推举为主席，即“福建事变”。在事变期间，李济深、陈铭枢曾通过蔡廷锴，派人至闽西前线与红军商谈合作反蒋抗日的事宜。当时，双方代表共同签订了《反日反蒋的初步协定》。但“左”倾路线执行者王明认为李济深是“军阀”，“福建人民政府是投机”，因而双方未能实现合作。蒋介石趁机重兵镇压，福建人民革命政府在3个月内就失败了。
福建人民政府失败后的李济深
1936年12月12日，西安事变爆发，李济深向全国通电反对内战，分别致信宋庆龄、何香凝、张群和吴稚晖，力促西安事变和平解决。
李济深等人接受了中共主张的“逼蒋抗日”。1937年7月，抗日战争爆发。李济深响应中国..的号召，主张国共合作，一致抗日，蒋介石鉴于全国的抗日形势，撤销对李济深的通缉令，并任命李济深先后担任国民政府军事..委员、国民政府战地党政..副主任委员、国民政府军事..桂林办公厅主任、国民政府军事参议院院长等职，还授予李济深陆军一级上将军衔。
1939年冬，任军事..战地党政..副主任的李济深和陈诚等人在桂南抗日前线。
李济深复信陈诚，对于蒋介石“安内攘外”政策深表不满
